第1章 鉄代謝の病態生理
3 HFEとトランスフェリン受容体2
川端 浩
京都大学大学院医学研究科血液・腫瘍内科学
サマリー
ヘモクロマトーシスの責任分子として最初にクローニングされたのがHFEである．HFE蛋白は主要組織適合遺伝子複合体抗原のクラスIに属し，β2ミクログロブリンと膜上でヘテロダイマーを形成する．この分子のC282Y変異は白人に高頻度にみられ，この変異のホモ接合は成人発症型の遺伝性ヘモクロマトーシス（1型）の原因となる．トランスフェリン受容体2はトランスフェリン受容体1と相同性が高い分子でトランスフェリンと結合するが，これの変異も成人発症型の遺伝性ヘモクロマトーシス（3型）を引き起こす．これら2つの分子は肝臓で発現が高く，いずれの変異も肝臓でのヘプシジンの発現を低下させる．鉄代謝調節ホルモンであるヘプシジンの発現低下は腸管からの鉄の吸収を増加させ，肝臓などへの鉄の沈着をもたらし，遺伝性ヘモクロマトーシスの病態が形成される．最近，細胞内でHFEとトランスフェリン受容体2が複合体を形成することが報告された．この複合体が肝臓における鉄飽和トランスフェリンのセンサーとして機能しているのかもしれない．この稿ではこれら2つの分子について概説する．
「ヘモクロマトーシス」という語彙は，1889年，ドイツの病理学者Von Recklinghausenによって多臓器の色素沈着と組織障害を伴う病態に対して用いられたのが最初である．当初はアルコールによる臓器障害とされていたが，1935年にSheldonは，これが遺伝性であることを示した1)．1970年代には，すでにその責任遺伝子が染色体6番上のHLA座近傍（6p21.3）にあると推定されていたが2)，Federらによってこの遺伝子が分子クローニングされたのはようやく1996年であった3)．この遺伝子がコードする蛋白はMHC（主要組織適合遺伝子複合体）クラスIに属する分子で，特にHLA‐A2と相同性が高く，当初はHLA‐Hと名前が付けられたが，今日では一般にHFEと呼ばれている．HFE遺伝子のC282Y変異（アミノ酸282番のシステインがチロシンに置き換わったもの）は，北欧を起源とする白人に高頻度にみられ，そのホモ接合は遺伝性ヘモクロマトーシスの原因となる．
HFE蛋白は1型膜蛋白で，N末端側が細胞外，C末端側が細胞質内になる．まず348アミノ酸からなる前駆蛋白として翻訳され，シグナル・シーケンスが切断されて321アミノ酸の成熟蛋白となる．前述のようにMHCクラスI分子に属する．MHCクラスI分子に特徴的なα1ヘリックスとα2ヘリックスに挟まれたペプチド結合溝類似の構造をもつが（図1），ほかのMHC分子と異なり溝が狭いために抗原提示能力がない4)．HFEはほかのMHCクラスI分子と同様に，細胞膜表面への発現のためにはβ2ミクログロブリン（β2MG）と複合体を形成する必要がある（図1）．遺伝性ヘモクロマトーシスでみられるC282Y変異はα3ドメインに位置する．この変異はHFEとβ2MGの複合体形成を阻害し，蛋白の安定性と細胞内分布に影響を与える5)．in vitroの系ではHFEとトランスフェリン受容体1（TfR1）の細胞外部分同士は結合しうる6)．HFEとTfR2とは，当初は親和性が低く結合しないとされていたが，最近これらが細胞膜上で複合体を形成しているという報告がなされている（後述）7)．
HFEは小腸，肝臓，膵臓，胎盤，腎臓，卵巣にmRNAレベルで高い発現がみられ，蛋白レベルでもやはり肝臓と小腸における発現が高い8)．
図1 HFEの細胞外ドメインの構造
HFEはMHCクラスIに属する分子で，細胞外ドメインはα1,α2,α3の3つのドメインからなり，β2ミクログロブリン（β2MG）と複合体を形成する．α1とα2のヘリックスのあいだに抗原提示溝類似の構造があるが，抗原提示能はない．
（NCBIのMMDB（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/MMDB/mmdb.shtml）上のデータ（1A6Z）をもとにCn3Dプログラムで作図）
ヘモクロマトーシスに関連する最も重要な遺伝子変異はC282Yであるが3)，この変異の頻度は北欧で高く南欧で少ない．Distanteらの分析によると，この変異の起源は紀元前4000年以前のヨーロッパ大陸に遡るという9)．人種による変異頻度の比較研究から，この変異はケルト人に由来すると推定されている．鉄の摂取量が少なかった古代の民族においては，HFEの変異はむしろ生存にとって有利に働いていた可能性がある．米国の白人では10人に1人がHFE変異のキャリアで10)，1000人あたり3～5人のC282Yホモ接合型変異がみられるという11)．C282Yホモ接合型変異があっても臨床的なヘモクロマトーシスを呈する率はそれほど高くなく，2％程度と推定される12)．C282Yについで頻度の高いH63D変異はC282Yほど鉄代謝への影響はないが3)，C282YとH63Dの複合ヘテロ接合変異はヘモクロマトーシスの原因になりうる．このほか，ヘモクロマトーシスに関連するHFEの変異としてS65C13)，G93R14)，I105T14)，R330M15)，Q283P16)などが報告されている（図2）．
図2 HFEとTfR2蛋白の一時構造とヘモクロマトーシスで報告されている変異
HFEは1型膜蛋白（N末端側が細胞外，C末端側が細胞内ドメイン）で，TfR2は2型膜蛋白（N末端側が細胞内，C末端側が細胞外ドメイン）である．ヘモクロマトーシスの原因になるHFEの変異で最も重要なのがC282Y．TfR2の細胞内ドメインにはエンドサイトーシスに重要なチロシンを含むinternalization motif（内在化モチーフ），細胞外ドメインにはトランスフェリンとの結合に重要なRGD配列がみられる．
SP：シグナルペプチド，TM：膜貫通領域，IC：細胞内ドメイン．
HFEの変異は鉄過剰症を引き起こす．反対に，HFEをHela細胞あるいはHEK293細胞に遺伝子導入し過剰発現させると，細胞内の鉄が減少する17，18，19)．ほとんどすべての細胞はTfR1とトランスフェリン（Tf）複合体のエンドサイトーシスを介して鉄を取り込むが，HFEもTfR1と複合体を形成しうる4，20，21，22，23，24，25)．したがって，HFEの過剰発現はTfR1とTfの複合体形成を競合的に阻害する17，18，21，22)．一方HFEに変異があれば，TfR1とTfの複合体形成が容易となり細胞内への鉄の取り込みが亢進するはずである．かつて，これが遺伝性ヘモクロマトーシスの発症の機序と推定されていた．
しかしながら，HFEとTfR1の親和性（Kd約60nM）はTfとTfR1の親和性（Kd約1nM）に比べてはるかに低い25)．血清中のTf濃度は10μM程度もあり，そのTfR1との高い親和性を考えると，実際の細胞表面ではHFEとTfR1の結合はほとんど起こりえない．また，Hela細胞やHEK293細胞においてHFEの過剰発現が細胞内の鉄を減少させるのに対して，単球系細胞THP1においてはHFE過剰発現が細胞内の鉄を増加させる26)．これは，鉄を細胞外に輸送するフェロポルチンの働きが阻害されるためと考えられるが，同様の現象が大腸癌細胞株HT29でもみられることが報告された27)．このように，HFEの過剰発現が細胞内の鉄動態に与える影響は細胞種によっても異なる．
生体内の鉄動態制御において中心的な役割を果たしているのが肝臓から分泌されるヘプシジンである（前稿参照）．HFEの変異や欠失は肝臓でのヘプシジン発現を低下させることがわかってきた28，29)．HFEのノックアウト・マウスでは，ヒトのヘモクロマトーシスと同様に血清Tf飽和度の上昇と肝臓への鉄の蓄積が起こり30)，HFEと複合体を形成するβ2MGのノックアウト・マウスにおいても，遺伝性ヘモクロマトーシスと類似の鉄過剰症を呈するが31)，これらの実験動物においてもヘプシジンの発現は低下している．これらのことから，今日ではHFE/β2MG複合体の異常は肝臓におけるヘプシジン産生を低下させ，これを介してヘモクロマトーシスの病態を引き起こしているものと考えられる．
欧米の白人にみられるヘモクロマトーシスの大部分はHFEの変異で説明可能であるが，HFEの変異を認めないヘモクロマトーシスも少数ながら存在することが次第に明らかとなった．これらはnon‐HFEヘモクロマトーシスと呼ばれ，その責任分子として，トランスフェリン受容体2（transferrin receptor2；TfR2）32，33)，ヘプシジン（HAMP）34)，ヘモジュベリン（hemojuvelin；HJV）35)が次々に同定された．これらのうち，HFEの変異によるヘモクロマトーシス（1型）とTfR2の変異によるヘモクロマトーシス（3型）は，いずれも成人発症型で鉄過剰の程度が比較的軽い．ヘプシジンとHJVの変異（2B型，2A型）はいずれも若年発症の重症型を呈する．
TfR2はほかの遺伝子スクリーニングの過程でTfR1と相同性の高い分子として偶然にみつかった32)．TfR1と同様に，Tfと結合しエンドサイトーシスを起こすことで鉄を細胞内に取り込む働きがある．ヘプシジンについては前稿を参照されたい．HJVはbone morphogenetic proteins（BMPs）の受容体であるBMPR1，BMPR2の共受容体で，SMAD4を介してヘプシジンの発現に関与する36)．BMPはtransforming growth factor β（TGF‐β）ファミリーに属する液性因子である．TfR2，HFE，HJVは肝臓における鉄検知機構に関与しヘプシジンの発現を制御しているものと推定されている．
ヒトのTfR2遺伝子は染色体上7番の長腕，マウスでは5番上に位置する．ヒトのTfR2（α型）は801アミノ酸をコードし，マウスのTfR2は798アミノ酸をコードする32，37)．ヒトではN末端部分を欠いたTfR2（β型）もみられるが，その発現は低い32)．TfR2の蛋白構造はTfR1と非常によく似ており，一次構造でみると約45％のアミノ酸が同一で，56％のアミノ酸が類似である32)．
TfR2蛋白は2型の膜蛋白で，N末端側に細胞内ドメイン，C末端側に大きな細胞外ドメインがあり，細胞内ドメインにはチロシンを含んだ内在化モチーフ（YQRV）がみられる32)．細胞外ドメインには接着因子にしばしばみられるArg‐Gly‐Asp（RGD）配列があり，これはTfR2とTfの結合に必須である38)．ほかのTfRファミリーと同様にTfR2も糖蛋白であり，膜上でホモダイマーを形成する（図3）．
図3 TfR2の蛋白構造
TfR1との類似性から推定されるTfR2の蛋白構造．膜上で二量体を形成し，トランスフェリン2分子と結合し得る．細胞内ドメインにはエンドサイトーシスに重要な内在化モチーフが存在する．
TfR2の発現は主に肝臓でみられる32)．培養細胞株では肝細胞癌由来の細胞株Huh7，HepG2，Hep3Bなどと，赤芽球系細胞株（K562，OCI‐M1，TF1など）に高い発現がみられる39)．蛋白レベルでは，血小板40)，小腸の陰窩細胞40)，赤芽球系と肝細胞系以外にもさまざまな腫瘍細胞株で発現がみられたという41)．肝細胞においては，TfR2蛋白の発現は側底膜（basolateral membrane）側に分布している42)．
TfR1の発現は細胞内の鉄の過不足によって制御されている．それは，主にiron regulatory proteins（IRP1，IRP2）とmRNA上のiron responsive element（IRE）の相互作用による．鉄が不足するとIRPはTfR1のmRNAの3'非翻訳領域にあるIREと結合してmRNAを安定化させて蛋白発現を増加させ，鉄が過剰にあるとIRPはIREから遊離してTfR1のmRNAは分解される．この転写後調節機構によりTfR1の発現は制御され，細胞内の鉄の量を一定に保っている．TfR1と異なり，TfR2のmRNAにはIREがみられず，その発現は細胞内の鉄の過不足によってほとんど影響を受けない．一方，蛋白レベルでは，TfR2の発現は鉄飽和Tf（FeTf）によって増加する43，44)．これは，FeTfがTfR2蛋白を安定化させるためだと考えられている45)．鉄を過剰に与えたマウスにおいても，肝臓でのTfR2蛋白の発現は著しく増加する46)．C型慢性肝炎の肝臓では鉄の過剰蓄積がみられるが，その際にTfR2の発現も増加している47，48)．
ほかのTfR2発現制御機構としては，最近Dzikaiteらが，無血清培地でのラットの肝細胞培養系で，TNF‐αがTfR2のmRNA発現を増加させることを報告している49)．また，われわれの研究では，赤芽球系細胞に高発現の転写因子GATA‐1，EKLF，肝臓で発現の高いC/EBP‐αがTfR2のプロモーター活性を高め，GATA‐1のコファクターであるFOG‐1はこれを低下させた37)．
TfR2はTfR1に比べてTfとの親和性が低く，TfR1に比べて25～30分の1程度（KD＝27nM）である50)．TfR2とTfの結合はpHに依存し，pH7.4ではFeTfと結合し，pH6ではapo‐Tfと結合する51)．TfR2を細胞株に過剰発現させると，鉄の取り込みが亢進する．ヒトのTfファミリー蛋白はTf，ラクトフェリン，そしてメラノーマに発現するメラノトランスフェリンの3つが知られているが，TfR2もTfR1もラクトフェリンやメラノトランスフェリンとは結合せず，Tf特異的に結合する．TfR2のリガンドに対する種特異性は低く，ヒトのTfR2はウシのTfとも結合するが，ヒトのTfR1は結合しない38)．このことは，ウシ胎児血清（当然ウシのTfを含んでいる）を用いた培養系では時に留意する必要がある．
増殖する細胞は多くの鉄を必要とする．したがって，鉄のキレーターであるデフェロキサミンは細胞増殖を抑制する．TfR2を過剰発現させたCHO細胞では鉄の取り込みと細胞内の鉄含有量が増加し，デフェロキサミン存在下でも増殖能を維持できた．また，TfR2を過剰発現させた細胞をヌードマウスに接種すると，親株に比べてはるかに大きな腫瘍を形成した．これらの結果から，TfR2の過剰発現は鉄の取り込みを促進することによって細胞増殖を助けるものと考えられる51)．
イタリアのCalzolariらの研究には，TfR2が細胞膜上のlipid raft（脂質の筏状の構造）上に存在し，TfR2のリガンドがMAPキナーゼ経路を活性化してERKやp38をリン酸化することを示した52)．こういった経路もTfR2による細胞増殖刺激に関与しているのかもしれない．
Camaschellaらは，シチリア島の遺伝性ヘモクロマトーシスの2家系に，TfR2遺伝子の変異（Y250X）がみられることを報告した33)．TfR2の変異によるヘモクロマトーシスはHFEの変異に比べてはるかにまれであるが，わが国でも報告がみられる53)．報告されている変異は，Y250X33)，E60X54)，M172K54)，R455Q55)，Q690P56)，R396X57)，G792R57)，L490R58)，V561X58)，AVAQ594‐597del59)と多岐にわたり，これをスクリーニングすることは容易ではない（図2）．病態はHFEの変異によるヘモクロマトーシスと似通っていて，トランスフェリン飽和度の増加，血清フェリチンの増加，肝臓への鉄の蓄積と，随伴する肝機能障害がみられる．
TfR2の変異マウスあるいはノックアウト・マウスではHFEの変異マウスと類似のヘモクロマトーシスの表現型がみられる46，60)．すなわち，肝臓でのヘプシジンの発現が低下し，肝臓の門脈周囲に鉄が沈着し，血清トランスフェリン飽和度が上昇する．脾臓の鉄は増加しない．TfR2の変異マウスにおいては，腸管からの鉄の取り込みと肝臓への鉄の取り込みが亢進している61)．肝臓選択的なTfR2変異マウスにおいても同様のヘモクロマトーシスの表現型を呈することから，主に肝臓においてTfR2が体内の鉄の調節にかかわっていることがわかる62)．
TfR2はin vitroでは鉄の取り込みを促すが，TfR2の変異が鉄の過剰蓄積をもたらすことから，TfR2の主な働きは鉄の取り込みではなくて鉄の検知であると考えられる．実際，TfR2の変異もHFEの変異もヘプシジンの発現低下をもたらす．Griffithsらは十二指腸の陰窩細胞にTfR2とHFEが共に発現していることを示した63)．彼らは，腸上皮細胞株Caco‐2でもTfR2とHFEが早期エンドソーム内に共存していることを示している．また，最近GoswamiとAndrewsは，免疫沈降およびウエスタン・ブロット法によって，TfR2とHFEが複合体を形成することを示した．彼らは，TfR1とTfR2がHFEをめぐって競合することによって，鉄のセンサーとして働いているという仮説を提唱している（図4）7)．このモデルでは，鉄欠乏状態ではTfR1の発現が増加するがFeTfが少ないのでHFEと結合し，HFEとTfR2とは結合しない．一方，鉄過剰状態ではTfR1はFeTfと結合してHFEとは結合できないので，あふれたHFEはTfR2と結合してヘプシジン産生のシグナルを送る．このモデルについては今後の検証が必要である．
HFEと複合体を形成したTfR2は，肝臓におけるFeTfのセンサーとして機能しているものと思われるが，HFEとTfR2の複合体からヘプシジン産生までの経路は全くわかっていない．ヘモクロマトーシスの責任遺伝子のひとつHJVの産物であるhemojuvelinを介してヘプシジン産生に関与している可能性もあり，今後の解明が待たれる．
図4 HFEとTfR2による鉄飽和トランスフェリン（FeTf）検知機構のモデル（仮説）
鉄欠乏状態ではTfR1の発現が増加し鉄の取り込みを促す一方，FeTfが少ないのでHFEはTfR1と結合することができ，親和性の低いTfR2とは結合しない．これに対して鉄過剰状態では，TfR1の発現が低下して鉄の取り込みは減少する．TfR1はFeTfと結合するためHFEとは結合できない．あふれたHFEは親和性の低いTfR2と結合し，この複合体がヘプシジン合成のシグナルを送る．実際，鉄過剰状態ではTfR2蛋白の安定性が増し，発現も増加する．文献7で提唱されたモデルをもとにした仮説．
鉄はすべての生物にとって必須であり，進化の過程では生体側と病原微生物との鉄の争奪が生体防御において重要な位置を占めてきた．例えば，好中球の顆粒や母乳中に含まれるラクトフェリンはTfファミリー分子のひとつで鉄を運搬するが，同時に生体防御に密接にかかわっている．炎症で増加する分泌蛋白リポカリン2（lipocalin‐2；LPN2，neutrophil gelatinase associated lipocalin；NGAL）はシデロフォアを介して鉄を運搬すると同時に細菌から鉄を奪うことで抗菌作用を有し，腎臓では細胞保護的に働く．フェリチンは鉄貯蔵蛋白であると同時に，炎症によっても発現が誘導される．ヘプシジンは鉄過剰と炎症性サイトカインによって誘導され，鉄代謝制御と自然免疫に関与する分子である．HFEもまた，鉄代謝制御に重要であると同時にMHC分子であり，分子進化論的にも鉄代謝関連分子と免疫が深くかかわっていることを示す証拠といえる．
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